Clinical and Translational Medicine｜通过全面的胎儿无细胞DNA筛查推进产前诊断

研究目标：研究的主要目标是开发和验证一种新的非侵入性产前筛查技术——“coordinative allele-aware target-enrichment sequencing”（COATE-seq），以提高对胎儿遗传异常的检测准确性，包括染色体异常和单基因疾病。

新的思路、方法或模型：论文提出了COATE-seq技术，这是一种高覆盖率、配对末端测序技术，能够增强对测序读深度、等位基因分数和连锁单核苷酸多态性的多维分析，从而准确分离胎儿基因组和母体背景。这种方法允许同时检测染色体异常和单基因疾病，提供了一种统一的非侵入性方法来评估具有不同遗传病因的胎儿异常。

实验设计和关键结果：实验设计包括了一个前瞻性多中心研究，涉及1090个高风险妊娠案例，其中876个案例通过超声检查发现胎儿结构异常。这些案例为评估COATE-seq在复杂胎儿异常中的表现提供了多样化的样本。实验中，收集了妊娠12周后的血液样本，并通过COATE-seq进行分析，结果通过侵入性产前或产后诊断技术进行验证。COATE-seq显示出98.5%的敏感性和99.3%的特异性，识别出135个妊娠中的致病性遗传变异，检测率比传统cfDNA测试高出60.7%。

未来的挑战和研究方向：尽管COATE-seq显示出巨大的潜力，但在成为标准产前筛查工具之前，仍需克服一些挑战。首先，需要在低风险人群中进行更大规模、多中心的研究，以确定其在常规产前护理中的性能和可靠性。其次，对于罕见或复杂的遗传变异的检测，如大片段插入、缺失、结构重排或位于重复基因组区域的致病变异，可能需要进一步优化COATE-seq方法或与补充诊断工具或先进的计算算法结合，以提高其准确性。此外，COATE-seq的广泛应用还涉及到伦理、社会和政策考量，包括公平获取、成本问题以及遗传数据的存储、使用和共享。

论文的优点：提供了一种新的非侵入性产前筛查方法，能够同时检测染色体异常和单基因疾病；实现了高敏感性和特异性，显著提高了检测率；对于高风险妊娠的诊断潜力巨大，有助于早期和更详细的风险评估。

局限性：目前的研究主要集中在高风险妊娠，对于低风险人群的适用性尚不清楚；对于罕见或复杂的遗传变异的检测仍存在挑战；高成本可能限制了其在资源有限人群中的普及。

创新性：COATE-seq技术中的一些创新想法可以立即应用于临床实践，尤其是在高风险妊娠的产前诊断中。例如，通过提高检测的敏感性和特异性，可以更早地识别出胎儿的遗传异常，从而为孕妇提供更准确的咨询和围产期管理，改善严重遗传条件胎儿的预后。此外，该技术还可以帮助识别那些在早期妊娠中可能未被检测到的与严重发育障碍相关的基因变异，如FGFR3、COL1A1、COL1A2和PTPN11等，这对于及时的诊断跟进和临床决策至关重要。

文章链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11663543/