朱依敏教授团队系统论述RNA修饰参与女性不孕疾病的机制开辟靶向治疗新思路

        2025年3月27日，浙江大学医学院附属妇产科医院/生殖遗传教育部重点实验室朱依敏教授和白龙特聘副研究员、University of British Columbia医学院妇产科系Peter C.K. Leung教授研究团队在生殖医学顶级期刊Human Reproduction Update（5年影响因子：17.8）发表了题为“RNA modifications in female reproductive physiology and disease: emerging roles and clinical implications（PMID: 40152541）”的研究综述，系统总结了RNA修饰在生殖生物学中的作用机制及其失调如何导致不孕相关疾病（如多囊卵巢综合征、卵巢早衰、子宫内膜异位症），重点关注编码RNA中与女性生育力密切关联且证据确凿的修饰类型。本综述聚焦女性生殖表观转录组这一新兴领域，为生殖生物学研究提供全新视角。其不仅揭示RNA修饰在不孕症中的临床价值，更提出基于RNA修饰蛋白（RMPs）的靶向治疗策略与个性化诊疗路径。这些突破性见解为生殖医学工作者开辟了诊断与干预的新思路。

RNA修饰（统称为表观转录组）作为基因调控的“第三维度”，在转录、转录后及翻译水平调控基因表达。尽管RNA修饰的发现可追溯至半个多世纪以前，但其生物学意义直至近十年才受到广泛关注。RNA修饰蛋白（RMPs）包括写入蛋白、擦除蛋白和阅读蛋白，分别负责在RNA分子上添加、去除和识别化学修饰。这些修饰对于分子机制与细胞功能的衔接具有关键作用。近年来，随着测序技术的迅猛发展，大量实验证据揭示了异常RNA修饰与生殖疾病的关联。鉴于女性生殖领域表观转录组研究的快速发展，亟需一篇系统性综述，全面解析多种RNA修饰对生殖过程的整体影响，而非局限于单一修饰类型。

近年来，RNA修饰已成为生殖生物学变革性研究领域，高通量测序技术推动表观转录组认知飞速发展。调控蛋白对RNA修饰的正确定位与功能实现至关重要。通过基因敲除动物模型的研究发现，RNA修饰如m⁶A、A-I编辑、m⁵C及ac⁴C，均广泛参与哺乳动物的生殖调控过程。这些机制在调控卵泡生成、卵母细胞成熟、受精及胚胎发育等关键环节发挥重要作用。值得注意的是，RNA修饰失调可能加剧卵巢早衰、多囊卵巢综合征等疾病。尽管目前相关的临床研究仍处于起步阶段，RNA修饰已显现出作为诊断标志物和治疗靶点的巨大潜力，有望改善生育结局。

N6-甲基腺苷（m6A）作为mRNA中最丰富的内部修饰，亦是研究最深入的RNA修饰类型。其完整的"写入-擦除-阅读"调控网络已被系统解析，测序技术与调控蛋白研究的结合更推动该领域在过去十年取得突破性进展，确立了m⁶A作为RNA命运决定者的核心地位。早期研究发现，m⁶A擦除酶ALKBH5在精子发生过程中发挥调控作用，首次揭示m⁶A对哺乳动物配子发育的重要性。后续研究进一步证实m⁶A阅读蛋白YTHDF2对卵母细胞成熟的关键作用，建立了m⁶A与女性生育力的直接关联。m⁶A的精准调控对维持卵母细胞母源RNA稳态、支持颗粒细胞功能、保障卵母细胞-胚胎转换至关重要，其失调与多囊卵巢综合征、卵巢早衰等不孕症密切相关。

RNA修饰在生殖过程中的基础作用已成为学界共识。随着对m⁶A调控机制的逐步阐明，研究焦点正转向丰度较低但生物学意义重大的其他RNA修饰，近年来的研究更拓展至m⁵C、ac⁴C及A-I编辑等修饰类型，这些修饰在女性生殖中的重要作用逐渐显现。利用动物模型，研究人员证明了m⁵C调控蛋白NSUN2、NSUN5和NSUN6在哺乳动物卵母细胞成熟和早期胚胎发育过程中的重要作用。同样的，NAT10介导的ac⁴C修饰也是影响卵母细胞发育成熟的重要RNA修饰方式。尽量这些"非主流"修饰虽含量稀少，却被证实是RNA代谢的关键调控者，通过增强RNA功能多样性与信息承载能力，在细胞进程中发挥独特作用。目前，相关研究正致力于揭示这些修饰的精确功能及其背后的调控网络，尽管其分子机制尚待深入解析，但已有证据表明它们参与生殖疾病发生，进一步凸显RNA修饰在生殖生物学中的核心地位。

       随着RNA修饰在女性生育力中的作用不断被揭示，一个关键科学问题浮出水面：如何基于表观转录组学开发有效的生育力修复策略？目前该领域研究主要借鉴抗癌治疗经验，其中靶向RNA修饰酶的小分子抑制剂已在临床前研究中显示出显著的治疗潜力，尤其首个口服METTL3抑制剂的人体临床试验成功开展，更标志着RNA靶向治疗新时代的开启。这一突破性进展引发我们深入思考：能否通过类似药理学干预纠正生殖系统的病理变化，为女性不孕症治疗开辟新途径？本综述聚焦于靶向RNA修饰蛋白治疗女性不孕症的创新前景，通过解析RNA修饰与生殖健康的互作网络，提出基于RNA修饰蛋白的靶向治疗策略与个性化诊疗路径，揭示了表观转录组在治疗女性不孕症方面的广阔应用前景。

       Human Reproduction Update杂志编辑团队关心综述内容在人类生殖疾病中的最新研究进展，强调针对于人类生殖疾病的诊疗提出创新性观点。因此，研究人员在综述相关研究进展时，应该注意突出疾病发病机制的最新研究进展及潜在的治疗价值。

本研究第一轮投稿中，我们的研究内容聚焦RNA修饰在哺乳动物生殖系统中的作用，系统介绍了基于动物模型的最新研究进展，但缺乏RNA修饰异常引起人类生殖疾病发生的致病机制相关的系统综述。同行评议专家建议聚焦在人类生殖疾病的研究中，添加RNA修饰在多种人类生殖疾病研究中的最新进展。因RNA修饰的类型众多，专家建议以表格形式列举出不同类型RNA修饰相关调控蛋白在不同类型生殖疾病中的作用，以便于读着更加直观清楚的了解不同类型RNA修饰与疾病的关系。根据同行评议和编辑团队的意见，我们针对性的修改了文章的部分内容，添加了部分表格。这些改进有助于提高综述的可读性和科学性，读着更加容易理解RNA修饰和人类生殖疾病的关系，最终文章得以顺利发表。

文中图片来自“RNA modifications in female reproductive physiology and disease: emerging roles and clinical implications（PMID: 40152541）”一文。

本文来源于“中国声音”