心血管疾病（CVD）是全球人口死亡的首要原因，2019年全球CVD患病人数已达5.23亿，因CVD死亡的人数达1860万[1]。高血脂便是导致CVD的危险因素之一，尤其是“坏胆固醇”——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高。传统降脂方法包括生活方式干预和药物治疗[他汀类药物和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂等]已显示出一定效果。然而，面对长期管理血脂的需求，让人不禁遐想：有没有一种疗法，可以一次性解决疾病，实现永久降脂？
近日，发表在Nature Medicine上的研究介绍了一种全新降血脂策略，为我们提供了方向——通过表观遗传编辑技术靶向调控PCSK9基因表达，仅需一针即可沉默PCSK9基因，使LDL-C降低70%，效果或将持续终生（图1）。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为CVD的一种主要类型，其主要驱动因素之一就是LDL-C的升高。这种“坏胆固醇”在血管中逐渐累积，导致动脉斑块的形成，进而增加了心肌梗死、卒中等严重疾病的风险。另外，在胆固醇代谢过程中，PCSK9基因扮演着至关重要的角色。该基因编码的PCSK9蛋白能促进肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，进而减少血液中LDL-C的清除效率。因此，抑制PCSK9的功能可以显著提高LDL-C的清除率，降低其浓度，减缓动脉粥样硬化的进程。针对PCSK9这一靶点，现已研发出了PCSK9抑制剂，通过注射方式有效阻断PCSK9作用，显著降低了LDL-C水平。然而，尽管效果显著，这些药物需要长期、定期注射，依从性问题依然突出。在探索一次性降脂治疗的路程中，基因编辑有着非常重要的地位。其中，VERVE-101作为一种开创性的体内碱基编辑疗法，率先进入临床试验阶段。该药可以通过精准修改特定基因序列来实现对PCSK9基因的有效抑制，从而大幅度降低血液中的LDL-C水平，甚至可能实现一次给药、终生降脂。但这种传统的基因编辑是通过切割DNA修改遗传密码，存在脱靶效应，即意外修改非目标基因进而增加癌症的风险。本项研究则另辟蹊径，采用“表观遗传编辑器”，不改变DNA序列，仅通过甲基化这一化学修饰手段“关闭”特定基因表达。在这项研究中，团队设计了一套精准递送系统：将表观遗传编辑器（由DNA甲基转移酶DNMT3A和KRAB转录阻遏结构域等组成）通过脂质纳米颗粒精准递送至肝脏；在PCSK9基因启动子区添加甲基化标记，从而实现对PCSK9基因的沉默，降低PCSK9蛋白的表达。为了评估该技术在降低PCSK9蛋白水平及LDL-C方面的疗效，研究团队使用了携带人PCSK9基因的小鼠作为实验模型。在转基因小鼠模型中，单次注射后结果显示（图2）：PCSK9蛋白减少90%，表观遗传编辑成功实现基因沉默效果；LDL-C下降70%，降幅与现有药物作用相当；沉默效果持续超1年，并且在部分肝切除术诱导的肝脏再生后完全维持。
图2 PCSK9基因沉默在体内的持久性及其对肝脏DNA甲基化的影响值得一提的是，这项研究还探讨了表观遗传编辑技术的可逆性。科学家们通过另一种表观遗传激活工具，清除了PCSK9基因启动子上的甲基化，重新激活了基因表达。对比现有疗法，这种通过DNA甲基化调控PCSK9表达的新方法具有许多独特优势：不用频繁注射，DNA甲基化可稳定遗传，远超现有药物数周的有效期；不切割DNA，无基因突变风险，且PCSK9仅在肝脏表达，精准编辑避免全身副作用；甲基化标记理论上可用去甲基化酶擦除，可控性强；传统药物无效或不耐受、因遗传缺陷导致高血脂的患者都是其潜在的适用人群；对于国家还可以减轻医疗支出和医保负担。尽管前景光明，但目前需跨越的关卡仍有许多，比如如何确保甲基化不被机体自然清除？长期沉默PCSK9基因会否影响其他生理功能？人体肝脏编辑效率能否达到实验动物水平？另外，基因编辑技术无论对患者还是社会都可能引发伦理争议，需要制定完善的监管政策。从降胆固醇到治愈疾病，基因编辑技术不只限于心血管领域，DNA甲基化编辑可靶向数万种遗传异常疾病，如癌症、神经退行性疾病等。未来甚至可以开发“通用型编辑器”：输入不同靶点坐标，即可治疗不同疾病，真正实现“一针治百病”，从这里似乎可以预见表观遗传治疗时代的降临。当基因编辑从“剪切基因”升级为“调控基因”，我们或许将告别终身服药的时代。
